1887.  június 28-án Budapest, fő és székváros törvényhatóságának közgyűlésén, a 87. évi 534. határozatában megjelölt 300 ágyas új kórház építését rendelték el, amely későbbiekben az új Szent János Kórház nevet kapta. 

A régi Szent János Kórházról, – amely a mai Margit körút és Hattyú utca szögletében helyezkedett el – csak a jelenlegi budai autóbusz végállomás által körülhatárolt kis téren a bozótok által eltakart emléktábla és a kórházi fal maradéka lelhető fel, utalva az előző majd 300 évre, amikorra a kórház eredete visszavezethető. Abban az időben a kórházak inkább szegényháznak voltak mondhatók, amelyek a jómódú polgárok adományaiból éltek. Ezek az intézmények fogadták be elsősorban a ragályos betegeket. A kórház és a szegényház fogalma összemosódott és csak később az orvostudomány fejlődésével a szakosodásoknak megfelelően jöttek létre egyes gyógyító egységek. A kórház a XVIII. században, elsősorban szegény betegek ápolását végezte, valószínűleg 12 ággyal.

1777-ben a nagyszombati egyetemet Mária Terézia rendeletére Budára helyezték. A várban lévő elméleti oktatás mellett – mint Hőgyes Endre írja a gyakorlatról: „Budán e tekintetben valamivel jobban ment a dolog, mert a tanítást a szegények kórházának betegein végezhették”. A XIX. század első felében a kórház saját orvossal nem rendelkezett, de Phisterer András /Buda tiszti főorvosa/, Christen Xavér Ferenc, valamint Beér János budai orvosok a kórház betegeit is kezelték, valamint a Pesti egyetemen is tanítottak.

1820-ban átalakították a kórházat, amelyet polgári városi kórháznak neveznek. Az épület egyemeletes volt és a mai Margit körút felé nézőfront szép barokk stílusban készült. Az építés során új nepomuki Szt. János szobor került felállításra. Ignácz Sczlezinger 1840-ben megjelent könyvében írja, hogy Szent János Kórházként említik.

Az 1848-1849-es magyar szabadságharc idejében az emelet egyik végében már műtő is létesült.

1873-ban a városegyesítés után már külön igazgató vezette a kórházat. Az ágylétszám 100-ról 234-re emelkedett, 20 kórteremben 6 orvos látta el a betegeket, évente 4-5000 forgalom mellett. A szabadságharc előtt a feljegyzések német és gótikus német formában készültek. 1849 után már magyarul vezették a kórlapokat.

A század végére Buda lakossága nagymértékben nőtt, új kórházra volt szükség Hosszas vita után, a szőlőtőkéket elpusztító járvány által sújtott diósárok dűlőre esett a választás, ahol Darányi Ignác javaslatára pavilon rendszer mellett döntöttek. 1898. augusztus3-án ünnepélyes külsőségek között megnyitották Budapest Székesfőváros Új Szent János Kórházát, mely 420 ággyal várta a betegeket. Az épületek KuK, német-osztrák stílusban készültek, általában három emeletesként,kiegészítésként használható alagsorral.

A Margit körúton található kórházépület szegényházként a második világháború derekáig működött, amikor a Vár ostroma alatt rommá nem lőtték. A romokat l949-ben eltakarították a városrendezés keretében.

1898-ban öt osztállyal indul meg a munka a diósároki épületekben: sebészet, belbeteg, gyermekbeteg, bőr- és bujakóros betegek osztálya, végül szembeteg osztály, de ugyanakkor fiókosztályként szülő és nőbeteg, gyermekragály és vegyes osztály is felállításra került. 1903-ban épült Wodiáner Albert gazdag vállalkozó adományából egy lábadozó betegek részére készült pavilon. 1910-ben már Röntgen-laboratórium létesült, 1917-ben központi laboratórium. 1918-ban megalakult az ország első ortopéd sebészeti osztálya. A bőr és nemi osztályt 1934-ben urológiai osztállyá alakították, majd 1935-ben új, modern szülészeti osztály épült. Később száj- és fogbeteg, fülészeti osztályok alakultak, úgyszólván minden orvosi szakma képviselve volt. Az elme-idegosztály mintegy 150 ággyal indult. A II. világháború után a Vár alatti Sziklakórház is a János Kórház kezelésébe került.

A századfordulótól kezdve a kórház nemcsak technikailag fejlődött, hanem tudományos eredményeket is értek el nagynevű elődök. A teljességre nem törekedve emeljük ki az országos, ill. nemzetközi hírre szert tett orvosokat: a belgyógyász Gyurmán Emil /1898-1923/, Fodor Imre /1945-56/, Baráth Jenő /1952-67/, a gyermekorvos Lénárt György /1949-71/, a sebész Kuzmik Pál /1912-14/, Manninger Vilmos /1914-35/, Bugyi István /20-as években/, Sebestyén Gyula /1940-47/, az  urológus Rihmer Béla /1913-36/, Noszkay Aurél /1943-74/, a szülész Árvay Sándor /1944-46/, a szemész Grósz Emil /1901-02/, Csapody István/1929-59/, és a gégész Török Béla /1913-25/.

A második világháború alatt a kórház munkájában fennakadás nem volt, bár szélsőséges körülmények között kellett dolgozniuk. A kórház dolgozói katonaszökevényeket és vallási okokból üldözötteket bujtattak. Horváth Boldizsár professzor személyesen mentett ki az óbudai téglagyárból elhurcoltakat. Sajnos áldozatai is voltak a rémuralomnak, Góth főorvost a kórházból hurcolták el, Dr. Kéry Rezsőt a kórház területén lőtték agyon.

Bombatámadás nem érte a kórházat, viszont az ostrom sok kárt okozott. 1952-ben szovjet mintára poliklinikák kerültek ideiglenes kialakításra az amúgy is szűkös kórházi körülmények között. Ezek kezdetben az I-II-XII kerületek rendelőintézeteiként is működtek, jelenleg a XII kerület járóbetegellátása történik itt. 

Az 1956-os forradalomban a kórház sebesülteket fogadott, saját mentőszolgálatot szervezett és Horváth professzor révén, aki a Nemzetközi Vöröskereszt vezetőségének tagja volt, megfelelő gyógyszerekkel rendelkezett.

1970-ben átadták az Ortopédiai Osztály műtőblokkját. 1988-ban – Ungor Károly főorvos szervezőmunkájának is köszönhetően – készült el a Fül-orr-gégészeti OSztály új épülete. A kilencvenes években korszerű konyha épült, és több osztály, mint pl. a II. Belgyógyászat átépítésre került. A kórház műszerparkja megújult, CT, ultrahang labor létesült. A budai oldali intézmények közül csak itt található Szájsebészeti Részleg és Idegsebészeti Osztály.

Az intézmény azon kevés egészségügyi létesítményhez tartozik, ahol – a szívsebészetet kivéve- a korszerű orvostudomány minden ága képviselve van.